一场围绕百亿美元市场争夺战，难度正在不断升级。
在过去近十年时间里，五款CDK4/6抑制剂被批准上市用于乳腺癌治疗，累计带来了超百亿美元的收入。
然而，这些重磅炸弹药物也并非*，它们都或多或少有一些缺点。比如，不少患者会出现的原发或者继发性耐药问题；再比如，中性粒细胞减少、骨髓抑制等副作用。
这，也成为了后来者的突破口。
最新的入局者是百济神州。11月21日，百济神州牵手昂胜医药，拿下后者在研口服CDK2抑制剂ETX-197的全球*权益。
百济神州之外，锐格医药、石药集团等国内玩家也正在布局，希望通过研发效果更好、更安全的下一代CDK抑制剂，以此在CDK抑制剂的百亿美元市场中占据一席之地。
不过，BIC药物的研发难度，并不会比FIC药物低太多。
事实上，早在十多年前，海外药企就曾试着研发更好的CDK抑制剂，但最终却是无人生还。在这诱人的百亿美金市场机会背后，风险控制也需要得到重视。
/ 01 / 来自百亿美金市场的诱惑
不少人可能不曾了解过CDK2抑制剂，但对于CDK4/6抑制剂，大部分人应该并不陌生。
事实上，CDK2与CDK4/6同属细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）家族，能够参与调控细胞分裂周期。正常细胞的恶性转化始于混乱的细胞增殖，这正是由于细胞周期失调而发生的。所以理论上，通过调控CDK家族，也能够控制肿瘤的增殖。
这也使得CDK抑制剂在肿瘤治疗领域，尤其是乳腺癌治疗领域的地位举足轻重。
最早成药的CDK4/6抑制剂便是*的例子。2015年2月，由辉瑞研发的*CDK4/6抑制剂哌柏西利在美国获批上市，用于治疗HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌。
众所周知，乳腺癌患者众多，2020年全球新增乳腺癌患者超230万人，成为全球*大癌种。基于庞大的患者规模，哌柏西利的销售规模也颇为可观。
2016年，哌柏西利上市*完整年度的销售额就已经达到21.35亿美元，成为一款当之无愧的重磅炸弹药物。此后，礼来、诺华、勃林殷格翰、恒瑞医药的CDK4/6抑制剂陆续获批上市。
2022年，仅辉瑞、诺华、礼来三家CDK4/6抑制剂，销售总额就已达88亿美元。
基于CDK4/6抑制剂在乳腺癌领域的成功商业表现，Nature Reviews Drug Discovery预计，到2029年，CDK4/6抑制剂预计将贡献200亿美元，占乳腺癌药物销售市场份额的42%。
庞大的市场规模，吸引了众多药企入局。国内方面，据不完全统计，目前包括正大天晴、贝达药业等在内，已有40多家药企布局了CDK4/6抑制剂。这意味着，尽管CDK4/6抑制剂市场规模可观，但市场竞争也将相当激烈。
并且，今年1月10日，哌柏西利专利到期后，仿制药已经登场。眼下，CDK4/6抑制剂赛道俨然已经成为一片红海。
即便如此，CDK抑制剂赛道潜在的突破口，仍吸引着不少后来者布局。
/ 02 / 下一代CDK抑制剂的机会
正如前文所说，已经上市的CDK4/6抑制剂并非*，它们都或多或少有一些缺点。
首先，困扰CDK4/6抑制剂的一个问题就在于毒性问题。
目前，CDK4/6抑制剂最常见的不良反应是中性粒细胞减少，哌柏西利和瑞波西利出现比例最高，3-4级中性粒细胞减少的比例为60%-66%。
此外，骨髓抑制也是CDK4/6抑制剂最常见的毒性反应，在服用哌柏西利或瑞波西利的女性中出现率高达 80%，在服用阿贝西利时出现率则高达50%。
这些不良反应限制了CDK4/6的给药剂量，也在一定程度上影响了CDK4/6抑制剂的临床应用。
基于此，如果药企能研发出具备更好安全性的下一代CDK抑制剂，将会成为其在CDK赛道竞争中后来居上的有利武器。
问题解决的关键或许在于CDK6，在试验中仅阻断CDK4且不阻断CDK6的药物展示出了更好的安全性。
辉瑞研发的PF-07220060就是这样一个例子。PF-07220060是高选择性CDK4抑制剂，其对CDK4的选择性高于CDK6，在试验中发现其导致的中性粒细胞减少症较少，因此可以使用更高的剂量来达到耐受药物浓度。
临床前肿瘤模型也表明，PF-07220060能有效抑制CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药模型中的肿瘤生长。
不过，对于想要在CDK赛道实现奇袭的药企来说，仅依靠一款产品CDK4抑制剂与CDK4/6抢市场似乎不够稳妥。
在这一背景下，如果将CDK4与CDK家族中其他靶点组合，或许能够让后来者拥有更大的确定性。
/ 03 / 以管线矩阵应战
CDK家族庞大，目前已报道有20个不同的家族亚型，依据其功能的不同，CDK又可以分为两类。
一类CDK参与细胞周期调控，比如CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等；另一类CDK参与转录调节，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。
其中，不少家族成员都属于有潜力的成药靶点。比如，CDK2就引起了辉瑞、Incyte、百济神州等诸多药企的关注。
核心在于，CDK2有潜力解决CDK4/6耐药的问题。
大家都知道，尽管CDK4/6抑制剂为HR阳性乳腺癌患者的疾病控制带来了极大的改善疗效，但遗憾的是，并不是所有患者对于CDK4/6抑制剂都有响应。
研究发现，CDK4/6抑制剂一线治疗无论联合芳香化酶抑制剂还是氟维司群，都有15%-20%的患者会出现原发性耐药，并且在CDK4/6应用后期基本上都会出现继发性耐药。产生耐药后，患者可采取的治疗相当有限。
如果能够研发出克服耐药性的CDK抑制剂，满足患者迫切的治疗需求，无疑会后来者提供极大的市场竞争力。眼下，CDK4/6耐药的突破口似乎已经出现。
研究发现，在CDK4被抑制后，CDK2将接管起作用并促进癌细胞增殖。这些癌细胞不仅会继续生长，还会对之前的CDK抑制剂治疗产生耐药。这也就意味着，CDK2是CDK4/6耐药的机制之一。
关于这一点，也得到了初步的验证。
在临床试验中，接受过2线CDK4/6i+内分泌单药治疗的16名转移性乳腺癌患者，在经过辉瑞研发的CDK2选择性抑制剂PF-07104091治疗后后，有3名患者达到部分缓解和6名患者达到疾病稳定。初步来看，PF-07104091针对CDK4/6抑制剂耐药后的HR+/HER2-乳腺癌患者具有良好疗效。
这意味着，当CDK2与CDK4/6联用，或许能够解决耐药问题。这也从侧面反映出，要想在CDK领域掘金，可能需要布局一系列的组合管线，才能构建更具竞争力的护城河。
除了CDK2，针对CDK1、CDK7、CDK8的研究也在进行中，只是相对来说都处于早期。药企们仍然在寻找更强效、更安全的下一代CDK抑制剂。
/ 04 / 颇具考验的升级
面对着CDK抑制剂百亿美金的市场诱惑，已经有不少海内外药企蠢蠢欲动。
眼下，围绕着CDK2以及CDK4/6布局的药企已经不在少数。国内，辰欣药业、石药集团、齐鲁制药、锐格医药、同源康医药等都在针对CDK2/4/6抑制剂展开临床试验。
海外方面，辉瑞的研发速度最快，在今年的ASCO大会上，辉瑞已经公布了其候选药物PF-07104091的1/2a期临床数据，并且正在进行一项为期三年的研究。此外，Incyte的INCB123667、Blueprint的BLU-222等CDK2抑制剂也都处于临床研究中。
这也意味着，围绕着新一代CDK抑制剂的竞速赛已然开始。
不过，对于参与其中的药企来说，想要成功打造升级版CDK抑制剂，从百亿美金市场中分一杯羹也并不容易。
从过往的经历来看，下一代CDK抑制剂面临的研发挑战更为艰巨。早在1990年，CDK2抑制剂的研发就已经进入了临床阶段，但目前为止，尚未有一款CDK2抑制剂获批上市。
相对于CDK4/6，CDK2抑制剂研发缓慢的部分原因在于，CDK2早期候选化合物的脱靶效应。因为，CDK2与CDK1具有相同的受体“口袋”，这就导致CDK2抑制剂很容易误伤到CDK1。
而CDK1是一种必需的蛋白质。如果CDK2药物意外地填充了CDK1的口袋，可能会阻止肠道细胞复制并导致胃肠道问题，还有可能阻止血细胞的复制并降低身体抵抗疾病的能力。
由于这种安全性问题的存在，过去针对 CDK2抑制剂尝试非常有限，并且均未取得成功。
当然，如今药企们也正在针对这一问题做出改进。拿昂胜医药来说，其Kinetic Ensemble平台结合了计算方法，能够用于预测“口袋”的人工智能模型，以及识别非明显结合位点的实验技术。被百济神州看中的CDK2抑制剂ETX-197，便是在这一平台下研发出来的。
不过，当下大部分下一代CDK药物仍然处于早期临床阶段，最终药物能否走到成功的终点，尚未可知。
眼下，摆在CDK抑制剂玩家面前的，仍然是一个巨大的市场诱惑与一个前途未知的未来。
