被称之为ADC最惨玩家的艾伯维，终于证明了自己。
日前，艾伯维宣布，FDA已完全批准其ADC药物Elahere，用于治疗叶酸受体α（FRα）阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。
这也意味着，Elahere终于上岸，艾伯维也彻底摆脱了“ADC最惨玩家”的厄运。
不管是对于FRα靶点，还是艾伯维而言，Elahere都足够励志。
对于FRα靶点来说，这是其经历重重挫折，最终被药企攻克的故事；对于艾伯维来说，这是其在ADC领域屡战屡败，屡败屡战最终成功的故事，虽然，Elahere只是艾伯维买来的管线。
ADC拯救了FRα靶点，Elahere拯救了艾伯维。但艾伯维的上岸，对于FRα靶点来说，并不是终点。
毕竟，Elahere看起来bug并不算少，患者群体较窄、安全性问题，激励着后来者入局，站在前人的肩膀上，研发出更好的产品。
故事未完待续。未来，FRα ADC的市场竞争将愈发激烈。
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从“临时工”到“正式工”
艾伯维的惨痛经历，说明了创新药研发的不确定性极大。
对于Elahere来说，尽管此前已经获得FDA的加速批准，但仍需要临床数据来为自己正名，以完成从“临时工”到“正式工”的转变。毕竟，过去加速批准上市药物又被下架的例子，屡见不鲜。
眼下，Elahere获得FDA的完全批准，无疑意味着石头落地，不确定性消失。当然，这或许并不会让人感到意外。Elahere的正式上市申请，是基于MIRASOL研究。
具体来看，MIRASOL临床共纳入453名受试者，14%既往有过一线治疗，39%有过两线治疗，47%有三线治疗，对照组为化疗。
与对照组相比，Elahere末线治疗卵巢癌的mOS为16.46m vs 12.75m，mPFS为5.62m vs 3.98m，ORR为42.3% vs 15.9%。
这也意味着，Elahere以无可争议的疗效优势胜出。艾伯维表示，Elahere是首 个在铂类耐药卵巢癌患者上显示带来总生存期（OS）改善的疗法。
与此同时，Elahere相较于化疗组的安全性也足够好，三级及以上TRAE为42% vs 54%，因不良事件导致的停药率为9% vs 16%。
在这一背景下，Elahere“转正“只是时间问题。
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故事未完待续
一直以来，FRα都是令药企前赴后继的靶点。原因不难理解，看上去，FRα是一个可成药靶点，值得押注。
一方面，FRα在正常组织中表达较少，但在非小细胞肺癌、间皮瘤、子宫内膜癌等多种实体瘤中过度表达，这也意味着其或许是一个理想的成药靶点。
另一方面，FRα参与了众多癌肿的发展。根据《Oncotarget》上的一篇文献数据，FRα在非小细胞肺癌、间皮瘤、子宫内膜癌、上皮性卵巢癌中过表达的比例分别约为14~74%、72~100%、20~50%、76~89%。
种种因素叠加在一起，使得FRα吸引了大量的药企入局。只是，过去理想很丰满，现实很骨感。从90年代发现至今，FRα经历重重挫折仍未成药，单抗、小分子偶联药物研发纷纷折戟。
好在，ADC拯救了FRα靶点。如今，随着Immunogen的持续成功，也势必会吸引更多药企入局。毕竟，Immunogen的Elahere看起来bug不少。
Elahere的bug之一，是患者群体较窄，只对高度表达FRα的患者有效。而这类患者只占据卵巢癌人群的35-40%，对于更多的FRα中低表达患者，Elahere束手无策。
Elahere的bug之二，是安全性问题。毒性问题是FRα药物的隐忧，Elahere也不例外。其中，眼毒性更是不能忽视的问题，一名患者因视力障碍而终止治疗。为了提醒人们注意这一副作用，FDA直接给Elahere打上了黑框警告。
截至目前，不仅海外药企，众多国内药企也在积极布局FRα ADC，比如普方生物、百奥泰等。后来者势必希望讲好me better的故事。
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并不好走的路
在FRα ADC这里，me better的故事并不好讲。
在这条看似完 美的捷径背后，依然充满研发“陷阱”。对此，美国药企Sutro想必深有感触。
过去，Sutro一度认为，自己研发的FRα ADC药物STRO-002，将会是一款me btter产品。
Sutro宣称，STRO-002的优势在于能够无论FRα表达水平如何都能有效，但实际却并非如此。
去年1月9日，Sutro公布的STRO-002最新临床数据显示，41名卵巢癌患者中，在FRα中高表达（ TPS > 25%）的患者中，客观缓解率达到38%，略高于Elahere的32%。
但在中位持续缓解时间上，STRO-002为5.5个月，略低于Elahere的6.9个月。即便只看高表达（TPS>75%）患者，STRO-002的客观缓解率也只有40%，优势并不明显。
在安全性方面，STRO-002虽没有出现眼毒性，但也有着属于自己的困扰。STRO-002与 70%的严重中性粒细胞减少症相关。
在5.2mg/kg剂量组中，更是有一位患者因中性粒细胞缺乏伴发热而死亡。要知道中性粒细胞减少一直是恶性肿瘤治疗过程中较为棘手的并发症，这一副作用势必也会限制STRO-002的想象空间。从安全性上，也很难说STRO-002优于Elahere。
综合来看，STRO-002更像是一个Elahere的me too药物，而非me better药物。STRO-002预期走低，Sutro也因此股价持续下跌。
说白了，药物的研发就像开盲盒，理论和实际之间差了十万八千里。不到临床数据出炉那一刻，一款药物究竟是不是me better，谁也不好说。
对于FRα靶点来说，困难并不会因为艾伯维的彻底上岸而降低。相反，正因为前者的成功，反而给后来者带来更大挑战。
或许，FRα ADC赛道将逐渐起风，但对于所以药企来说，这绝 对不会是一次轻松的征程。
文／郑晓
