辉瑞的跑路来得猝不及防。
日前，辉瑞宣布，每日一次的小分子GLP-1药物Danuglipron两项1期剂量优化研究达到了关键的药代动力学目标，并确认了可以在3期提供有竞争力的疗效和耐受性的配方和剂量。
然而，这些试验数据的公布，却结束了Danuglipron的生命。辉瑞决定取消Danuglipron的研发，核心原因在于，有1名患者可能受到药物诱导的肝损伤。
从结果来看，辉瑞的决定未免有些着急。毕竟，该患者肝损伤是否由药物导致还不得而知。而Danuglipron的1400多名参与者安全数据库中肝酶升高的总体频率，与已经获批的GLP-1受体激动剂保持一致。
不过，这似乎也情有可原。一方面，小分子GLP-1药物的肝损伤问题屡见不鲜，辉瑞已经多次踩坑；另一方面，减肥药竞争过于激烈，即便后续Danuglipron在有肝损伤副作用的情况下仍能上岸，护城河也未必牢固，因为随时会有更安全的对手上岸。
也正因此，辉瑞选择了及时止损。某种程度上来说，并不是辉瑞胆小，这恰恰是在火热的减肥药浪潮中稀缺的生存哲学。
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情有可原的辉瑞
辉瑞的选择情有可原，一切建立在其已经踩过的诸多坑之上。
口服GLP-1的路不好走，尤其是市场更为期待的小分子药物。业内对于小分子在安全性问题方面存在挑战，是有一定“预期”的。作为先驱，辉瑞也最有话语权。
围绕该领域，辉瑞在一开始做下双重小分子布局，分别是Lotiglipron和Danuglipron。
Lotiglipron率先失利，原因就是肝损伤。在2期临床试验中，入组受试者的转氨酶（肝功能受损）升高的测量结果，因此辉瑞放弃Lotiglipron，转而押注Danuglipron。
只是Danuglipron，也不尽如人意。
2023年末，辉瑞公布Danuglipron治疗肥胖2b期临床的最新数据。虽然该试验确实达到了体重有统计学意义变化的主要终点，但不良事件发生率很高。
具体来看，高达73%的患者出现恶心，47%的患者出现呕吐，还有25%的患者出现腹泻。相比于安慰剂，治疗组停止治疗的比例超过50%，严重限制了Danuglipron的临床潜力。
不得已，辉瑞表示，每天两次的Danuglipron “不会进入3期研究”，该药物的未来开发现在将集中在每日一次的形式上。而上文提及的最新研究，也就是这次事件的后续。
从Lotiglipron到Danuglipron每天两次的探索，都遇到了安全性问题，也不得不让辉瑞对每天一次的Danuglipron开发更谨慎，尤其是在竞争格局变幻莫测的当下。
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中等选手的尴尬
辉瑞的谨慎，与当下的市场形成了鲜明对比。从周制剂到月制剂，如今的口服GLP-1又被抢疯了。
2024年12月底，默沙东的一笔引进，让市场诧异不已。
当日，默沙东宣布，引进翰森制药的口服小分子GLP-1受体激动剂HS-10535，需要支付1.12亿美元的首付款，以及最高19亿美元的里程碑款。
考虑到HS-10535还是一个临床前分子，又是处于极为内卷的GLP-1赛道，这让市场不禁感叹Amzing。
而在今年1月9日，海外一家biotech公司Verdiva Bio宣布成立，并完成4.11亿美元A轮融资。Verdiva Bio的核心管线之一，是来自先为达生物的每周口服一次GLP-1受体激动剂。
从大药企，到海外“猎手”的出击，无不反应了口服GLP-1的热闹；而从诚益生物到翰森制药，再到先为达，不知不觉间，国产口服GLP-1成了海外药企角逐的新战场。
在这个异常激烈的战场中，药企也自然需要更加谨慎，一旦高不成低不就，则只会陷入两难的处境。
典型如海外明星药企Viking。在口服GLP-1的研发竞赛中，走在前列，其GLP-1R/GIPR双重激动剂VK2735，开发了口服和皮下制剂。今年3月份，Viking宣布用于口服的II期VENTURE试验，已经结束了280人的入组，试验为期13周，可能会在今年下半年读出数据。与此同时，Viking还将于二季度开始皮下制剂的III期测试。
鉴于*的身位，Viking受到资本市场追逐，并且在与辉瑞的并购绯闻中，市值一度超过80亿美金。
然后，辉瑞迟迟没有做出并购的决定，这也使得Viking“进退两难”。日前，Viking加强了VK2735的制造战略，与CDMO公司CordenPharma签署了一项协议，每年生产“数公吨”两种配方的VK2735。
在市场看来，Viking可能要走上自主商业化的道路，但市场对此并不感冒。从去年10月份至今，其股价已经持续6个月下跌，从最高的81美元一度跌破20美元。
原因不难理解，虽然进度*，但VK2735核心竞争力并不*。在礼来、诺和诺德已经卡住*身位的情况下，市场并不认为Viking能够脱颖而出。更何况，减肥药的新机制药物也在加速迭代，层出不穷。
Viking的遭遇，也就是中等选手的尴尬，一旦数据难以称得上惊艳，贸然投入只会陷入两难的地步。
Viking因为进度优势，已经属于极其幸运的存在，而现在的入局者挑战会进一步加大。或许，这也是辉瑞对于每天一次的Danuglipron更谨慎的原因。
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未来赢家属于谁？
戏剧性的是，在辉瑞决定放弃Danuglipron之后，Viking股价飙升。市场认为，辉瑞遭遇打击之后，可能会继续收购减肥药资产，属于Viking们的机会来了。
确实如此。辉瑞并没有彻底放弃减肥药资产，目前其布局的管线中，一种口服小分子GIPR拮抗剂，处于2期开发阶段。辉瑞首席科学官Chris Boshoff博士在2月份的财报电话会议上表示，该分子可能成为与Danuglipron固定剂量组合的一部分。
而此次停止开发Danuglipron，也使得GIPR-GLP-1联合疗法的前景暂时消失了。这也意味着，辉瑞需要继续布局GLP-1资产，才能完成此前的战略设想。毕竟，减肥药的机会肉眼可见，而依从性更高的产品则被视为通往未来的门票。
目前主流的GLP-1药物仍是注射为主，例如，度拉鲁肽和司美格鲁肽都是每周注射一次的长效GLP-1受体激动剂，相比每日注射的药物，它们的患者的依从性相对更高。
即使如此，仍然不够。在一项真实世界研究中，度拉鲁肽的依从性为58.1%，而每周注射一次的司美格鲁肽的依从性为40.3%。度拉鲁肽的持久性为142天，而司美格鲁肽为121.4天。
这也意味着，对于注射这种方式，仍有部分患者难以接受。在这个逻辑下，依从性更高的口服GLP-1显然会是更好的选择。
在广阔的市场需求与清晰的逻辑指引下，入局的冒险者必然会继续增加。只是，如何在残酷的世界生存，或许也要多思考一分，正如辉瑞一样。
