4月23日，又一项具备特殊意义的Biotech并购案达成协议，Incyte以7.5亿美元外加收购完成时目标公司的现金余额收购Escients Pharmaceuticals。
之所以说这项收购具备特殊意义，收购方Incyte并非MNC巨头的角色，而是一直以来被市场视为热门的MNC并购标的（以肿瘤和皮肤自免领域优势著称），这类头部Biotech也开启了“买买买”的步伐，花费高达7.5亿美金；同时，Incyte实际上开启并购布局，与部分MNC也有同样的烦恼，便是核心收入来源芦可替尼在2028年专利到期。
诸如欧美二线药企Genmab和头部Biotech公司Incyte的下场，全球医药企业的并购节奏显得越发紧凑。
即便如此，Incyte收购Escients也让市场投资者打开了一扇新的门——有关于瘙痒的药物机会。
01
引起瘙痒的适应症，一般会催生大牛公司
Escients的核心管线为小分子拮抗剂EP262与EP547，EP262是肥大细胞受体MRGPRX2的拮抗剂，有潜力治疗多种肥大细胞介导的疾病，包括特应性皮炎、慢性自发性荨麻疹等；EP547则是一款强效、高选择性MRGPRX4小分子拮抗剂，能够阻断各种胆汁酸、胆红素激活，有潜力治疗胆汁淤积性和尿毒症性瘙痒症。
一般可引起皮肤瘙痒的疾病数量并不在少数，在这里主要分析自免性疾病（特应性皮炎、荨麻疹等）、肝胆肾疾病所导致的瘙痒。
众所周知自免领域可引起瘙痒的疾病较多，但市场规模较大的两位分别是荨麻疹和特应性皮炎两大适应症。
以荨麻疹为例，其治疗可选靶向药物有奥马珠单抗、雷珠单抗等，均为销售峰值超过30亿美元的重磅炸弹，而常用于止痒的老药他克莫司，在专利过期仍然展现出巨大的市场规模。据米内网数据显示，2021年国内公立医疗机构、城市实体药店终端的他克莫司销售额合计超过60亿元；而IQVIA数据显示，2022年他克莫司全球销售额为26.55亿美元。
特异性皮炎的治疗更是重磅药物频出，度普利尤单抗即将稳坐全球畅销药物第三的位置。而对于潜在表现出止痒效果出众的OX40靶点的管线，市场也给对应的研发企业估值有不少的溢价。
无论是安斯泰来、Incyte还是赛诺菲，都凭借着与引起瘙痒相关疾病适应症重磅药物炸弹，实现了市值大幅的抬升。
肝胆及肾脏疾病带来的皮肤瘙痒未满足临床需求也不可忽视，仅以尿毒症带来的皮肤瘙痒为例，主要由于患者血液中的尿毒素浓度升高，刺激感觉神经末梢而形成瘙痒，同时也会合并继发性甲状旁腺功能亢进，这亦会导致瘙痒。
肾病患者的皮肤瘙痒无法根治，只能通过肾移植或者利用透析灌流等方式降低血液中的毒素以缓解皮肤瘙痒症状。即便如此，我们都知道健帆生物的血液灌流器在国内一直都是非常畅销的器械耗材，2018-2021年的时间涨幅超过600%。
在药物层面，普瑞巴林、加巴喷丁等抗癫痫止痛药物也会应用在尿毒症相关的瘙痒治疗当中，两款药物原研厂商均为辉瑞，历史销售峰值分别高达52亿美元和28亿美元。
02
瘙痒领域重点关注剂型和创新机制
瘙痒表观上都可以定义为皮肤病，由于不同患者对疼痛、瘙痒等感受的忍耐力不一，外用制剂在给药便利、止痒止疼起效快的优点，从而使其成为患者优先选择或者日常配备的治疗药物，销量自然更有优势。
这里就不得不提前述并购案件的主角Incyte。
以Incyte的小分子JAK1/JAK2抑制剂芦可替尼为例，其片剂2011年12月在美国上市，用于真性红细胞增多症、骨髓纤维化、移植物抗宿主病等适应症，上市以来的表现一直不错，2021年销售高达37亿美元，同比增长超19%；但随着第二代JAK抑制剂乌帕替尼、阿布昔替尼和第三代阿可替尼的竞争，芦可替尼2022年销售39.7亿美元，仅录得低个位数比例的增长。
芦可替尼乳膏则2021年9月在美国上市，适用于特应性皮炎、非节段性银屑病。由于乳膏剂型的便捷性&安全性，加上银屑病患者临床需求强劲，其上市*个月就实现了超过7500个处方订单。芦可替尼乳膏2023全年收入3.38亿美元。同比2022年的1.29亿美元增长162%，并带动芦可替尼（含片剂、乳膏剂）2023重回双位数增长（+15.52%）。
不同靶点的创新机制或许能为患者带来更优解，度普利尤单抗尽管以*的安全性和重磅适应症扩展登临全球前三药物宝座，但依然存在瑕疵。
瘙痒伴随着几乎所有特应性皮炎患者，而且越挠越痒，这主要是由Th2细胞产生的一些细胞因子（如IL-4、IL-13等）刺激皮肤产生IL-31（瘙痒因子）。IL-31不仅主引起瘙痒，而且用手挠会加重炎症反应，同时又促进IL-31的表达，如此循环的结果就是越挠越痒。
IL-4Ra作为下游通路，相关抑制剂并不能很好解决这个问题。而OX-40(L)作为T细胞二级共刺激信号，可阻断两者的相互作用调控Th1/Th2/Th17/Th22通路，从而一定程度可以解决特应性皮炎的瘙痒问题。安进Rocatinlimab的IIb期临床数据，就在瘙痒NRS这一指标上展现出优于度普利尤单抗的潜力。
安进的Rocatinlimab以12亿美元的交易价值从协和麒麟手中引进，也被市场视为度普利尤单抗之后特应性皮炎领域最有力的竞争者之一。
03
国内有特点的瘙痒选手
回看国内，其实并不缺乏针对瘙痒相关适应症的特色且十足竞争力的选手，以下盘点几个产品有特色的厂商。
1）华东医药：公司通过“引入+仿制”的方式快速搭建了一条外用制剂产品矩阵，核心新药产品有两款，一是从MC2引进的用于治疗斑块型银屑病Wynzora乳膏，该乳膏采用独特配方和递送技术，旨在提升卡泊三醇和二丙酸倍他米松悬浮液/凝胶固定组合的疗效，起到一加一大于二的效果；二是引进自Arcutis的罗氟司特（PDE4）外用制剂，拥有乳膏剂、泡沫剂两种不同的剂型，分别用于治疗AD&斑块状银屑病、溢脂性皮炎&头皮身体部位银屑病。
另外，华东医药的外用制剂管线还包括他克莫司软膏、夫西地酸乳膏和西罗莫司外用凝胶等，产品线非常丰富。
2）海思科：国内慢性肾脏病相关性瘙痒（CKD-aP）治疗拥有极大的未满足临床需求，海思科已经申报NDA的HSK21542是一款外周kappa阿片受体的选择性激动剂，可以通过阻断瘙痒信号传导并抑制背根神经节和末梢感觉神经的兴奋性，减少炎性因子以及神经递质的释放等，起到抑制瘙痒的作用。
目前，HSK21542正在慢性肾脏疾病相关性瘙痒人群开展三期临床，同时还在慢性瘙痒、肝病瘙痒开展了临床探索。HSK21542在镇痛领域成为大单品的预期非常强烈，如若能够在瘙痒各个适应症及剂型（口服）探索上取得突破，那么将进一步提升其未来上市后销售峰值天花板。
3）康哲药业：从芦可替尼软膏的映射出发，2022年底康哲药业获得了其大中华区权益，目前正在与Incyte合作开发芦可替尼软膏治疗白癜风的三期临床，未来桥接完成并快速商业化后放量可以期待。同时，康哲药业针对银屑病的替瑞奇珠单抗和甲氨蝶呤注射液两款新药已在2023年获批上市，构筑了一个有竞争力的皮肤疾病产品矩阵，未来创新药规模的成长和占公司比重的提升，投资者可以有所期待。
当然，除了以上三个选手外，还有大量在瘙痒相关的自免疾病有一定成绩的生物制剂研发商，包括康诺亚、智翔金泰等。
结语：在瘙痒相关的适应症领域，往往需要长期用药，这对药物的起效时间、安全性和用药的便捷性提出了很大挑战，如果有国产创新药物能够经受这些考验，那么重磅炸弹的潜质将毋庸置疑。
