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导读：两类新型降糖药物——胰高糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂（SGLT-2i），除有效控制血糖外，均具有低血糖风险低和带来心血管保护作用的获益。但是，由于缺乏头对头的直接比较，这两类药物之间“孰优孰劣”一直没有定论。近期，内分泌领域权威期刊——Diabetes Care发表了PIONEER 2研究结果，研究人员在2型糖尿病患者中，将上述两类新药进行了直接“PK”。那么，究竟谁更胜一筹呢？
本项研究，旨在二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者中，对口服索马鲁肽与恩格列净安全性和有效性（降糖和降重）进行直接比较，这也是继SUSTAIN 8之后，第二项有关GLP-1RA和SGLT-2i的直接头对头的对比研究。
实验是如何设计的？
本项研究在12个国家（阿根廷、巴西、克罗地亚、希腊、匈牙利、意大利、波兰、俄罗斯、塞尔维亚、西班牙、泰国、美国）的108个地点进行，为开放标签式研究。参与者被随机纳入口服索马鲁肽组（14mg，n=412）和恩格列净组（25mg，n=410），研究为期52周，之后进行了5周随访。
用药方案：口服索马鲁肽组，起始剂量为3mg，每日1次，第4周时升至7mg，第8周后升至14mg。由于食物会削弱口服索马鲁肽的吸收，因此本组参与者晨起空腹服用口服索马鲁肽（饭前30分钟，饮水量不超过120ml）；恩格列净初始剂量为10mg，每天1次，早晨用药，自第8周升至25mg。
图1 试验流程
血糖控制不佳启用其他药品：如参与者第8-13周空腹血糖＞14.4mmol/L，第14-25周空腹血糖＞13.3mmol/L，或26周之后空腹血糖＞11.1mmol/L（或HbA1c＞8.5%），启动其他药物降糖治疗。
两个评价体系：研究人员定义了“治疗政策（ treatment policy）”和“试验产品（trial product）”两个评价体系。治疗政策评估：无论是否存在终止用药或启用抢救药物，均对所有参与者的治疗结果进行了评估；试验产品评估：在假设参与者未出现终止用药以及未使用救援药物的前提下，对所有治疗结果进行评估。区别在于，后者排除了因血糖控制不佳而使用的其他药物的混杂效应。
1.研究终点
主要研究终点：本项研究的主要终点为26周时，两组HbA1c的变化。
次要研究终点：两组26周时的体重变化，52周时两组HbA1c的变化。26周和52周时，参与者空腹血糖、空腹C肽水平、空腹胰岛素、空腹胰岛素原、HOMA-IR水平、HOMA-B水平、C反应蛋白、BMI、腰围和血脂水平的变化。此外，还包括两组中患者达到HbA1c＜7%或≤6.5%水平的比例，体重降低≥5%或≥10%的比例等。
安全性终点：治疗相关不良事件，严重或确诊的症状性低血糖发作（血糖＜3.1mmol/L），心率、血压和其他临床/实验室评估指标的显著变化。
2.参与者入排标准
患者入组标准：为接受稳定剂量二甲双胍（≥1500mg或最高耐受剂量）血糖控制仍旧不佳（7.0%-10.5%）的T2DM患者。
排除标准：90天内使用除二甲双胍（或≤14天的短期胰岛素治疗）外的任何用于降糖或治疗肥胖的药物，eGFR＜60ml/min/1.73m^2，胰腺炎病史，伴有经证实的急需治疗的增殖性视网膜病变或黄斑体病变的参与者被排除在外。
控糖和减重方面，索马鲁肽略胜一筹
1.参与者基线特征无显著差异
共计纳入822例参与者，口服索马鲁肽组412名，恩格列净组410名，两组分别有97.1%及94.4%的参与者完成了整个试验，参与者基线特征无显著差异。
2.血糖控制
降低HbA1c水平：作为研究的主要终点，26周时，口服索马鲁肽表现出了更好的降低HbA1c的效果（-1.3% vs. -0.9%），治疗效果差异（ETD）为-0.4%（95%CI -0.6%至-0.3%，P＜0.0001）；如排除使用紧急降糖救援药物的干扰（试验产品评估），26周时，口服索马鲁肽组在降低HbA1c效果方面更为突出（-1.4% vs. -0.9 %），ETD为-0.5%（P＜0.0001）；在52周时，口服索马鲁肽组在血糖控制方面仍旧显著优于恩格列净组（P＜0.0001）。
空腹血糖水平：两组均降低了空腹血糖水平，组间无显著差异（P＞0.05）。
索马鲁肽降低餐后血糖更为显著：索马鲁肽在降低HbA1c方面显示出了更显著的效果，但在降低空腹水平方面两者并无显著差异，研究人员认为，这可能与索马鲁肽能够带来降低餐后血糖的突出获益有关。
注：左侧为治疗政策评估，右侧为试验产品评估。A，HbA1c随时间的变化；B，26周及52周时HbA1c的变化；C，26周及52周时，HbA1c水平达到＜7%的比例；D，体重随时间的变化；E，26周及52周时体重的变化；F，26周及52周时，体重降低≥5%的比例；
图2 两组血糖控制和体重变化
3.体重降低
26周时，口服索马鲁肽组和恩格列净组在体重降低方面并未出现显著差异（-3.8kg vs. -3.7kg，P=0.7593）；但52周时，口服索马鲁肽组表现出了更好的降低体重的效果（-4.7kg vs. -3.8kg，P=0.0114）。
4.安全性
总体来看，两组不良事件发生率基本相似，且大多呈轻度至中度。就严重不良事件的发生率，口服索马鲁肽组较恩格列净组低（6.6% vs. 9.0%），恩格列净组出现1例死亡事件（死亡原因不明）。此外，发生严重低血糖或症状性低血糖事件、心血管事件方面，两组相似且均较低（≤2%）。
索马鲁肽胃肠道不良反应最常见：与恩格列净相比，口服索马鲁肽组最常见的不良事件为恶心（19.8% vs. 2.4%）、腹泻（9.3% vs. 3.2%）、呕吐（7.3% vs. 1.7%）、食欲下降（5.1% vs. 0.5%），但通常为轻中度和短暂的，此外因不良事件导致药物过早停用的比例，口服索马鲁肽组比例更高（10.7% vs. 4.4%）。
恩格列净更易发生泌尿生殖道感染：在发生轻、中度泌尿生殖道感染方面，恩格列净组较口服索马鲁肽组更高（女性：8.5% vs. 2.0%；男性：6.7% vs. 0%）。
眼部不良事件：口服索马鲁肽组和恩格列净组分别报告了14例和5例糖尿病视网膜相关不良事件，但经过眼科检查确诊均为轻度或中度，无需治疗。
表1 不良反应事件
5.其他
相比恩格列净，口服索马鲁肽组中更多的患者在无严重低血糖或症状性低血糖的前提下实现了HbA1c＜7%，并且更多的人实现了HbA1c降低≥1.0%，体重降低≥3%。此外，相较恩格列净，口服索马鲁肽组在C-反应蛋白水平的改善方面也表现出了显著的获益。
6.小结
PIONEER 2研究结果表明口服索马鲁肽，在降低HbA1c、HbA1c水平达标率（＜7%）方面均优于恩格列净，但空腹血糖降低方面两组无明显差异，这表明口服索马鲁肽带来的降糖优势可能主要在于对餐后血糖的控制。体重降低的差异在26周时不显著，但52周时，口服索马鲁肽显示出比恩格列净更为优秀的体重降低效益。不良反应方面，口服索马鲁肽组更易发生胃肠道不良事件，因此出现提前停药的比例高于恩格列净组（10.7% vs. 4.4%），恩格列净更易发生泌尿生殖道感染（中、轻度）。
GLP-1RA优于SGLT-2i？结论为之尚早
“就此得出GLP-1RA优于SGLT-2i，结论为之尚早”，在LANCET子刊发表的一篇评论性文章中，曾作为第一作者发表过多篇相关论文，并参与过CANVAS-R研究和PIONEER 7研究的André J Scheen教授就这个问题发表了自己的看法。
André J Scheen教授认为，无论是SUSTAIN 8还是PIONEER 2的研究结果，均不足以得出GLP-RA优于SGLT-2i的结论。此外，2019年于Circulation发表的一篇文章表明，在患者没有心力衰竭或肾脏疾病的情况下，相比GLP-1RA，SGLT-2i能够表现出更好的保护作用。并且，药物的优劣除考虑带来的HbA1c和体重获益外，临床的实际应用中还应关注患者的偏好、不良事件（个体耐受情况）和成本因素。
此外，André J Scheen教授指出，目前的研究结果和现有的建议指出，如存在共病如心力衰竭或肾病，应优先选择SGLT-2i而非GLP-1RA。不过，考虑到SUSTAIN 9研究结果体现出的索马鲁肽联合SGLT-2i带来的积极结果，因此对于伴有非常高心血管（和肾脏）疾病风险T2DM患者来说，
参考资料：
Helena W. Rodbard,Julio Rosenstock,Luis H. Canani, et al. Oral Semaglutide Versus Empagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Uncontrolled on Metformin: The PIONEER 2 Trial .Diabetes Care 2019 Dec; 42(12): 2272-2281.https://doi.org/10.2337/dc19-0883
André J Scheen.SGLT2 inhibitor or GLP-1 receptor agonist in type 2 diabetes? Lancet Diabetes Endocrinol 2019.September 17, 2019. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30310-9
